Epidemiología de la Fibrosis Quística: (por David Serantes)

EPIDEMIOLOGÍA:

1. Frecuencia y esperanza de vida:

La fibrosis quística (FQ) es una de las enfermedades genéticas más frecuentes en la raza caucásica, con una incidencia en dicha población de aproximadamente 1/5000 nacidos vivos. Entre las personas de ascendencia europea, la Fibrosis Quística es el trastorno genético autosómico recesivo mortal más frecuente. Una de cada 25 personas de ascendencia europea y una de cada 29 personas de ascendencia askenazí son portadores de una mutación de fibrosis quística.

Incidencia relativa de la mutación ΔF508 en Europa.

Es, asimismo, uno de los trastornos monogénicos más habituales en América del Norte, donde 1 de cada 2000-4000 nacimientos de americanos de ascendencia europea están afectados. En USA aproximadamente 30.000 individuos padecen FQ.

En otras poblaciones su frecuencia es menor: en afroamericanos es de 1 de cada 15000 nacimientos y es inferior a 1 de cada 30000 en americanos de origen asiático. Aunque es menos común en estos grupos, aproximadamente uno de cada 46 hispanoamericanos, uno de cada 65 africanos y uno de cada 90 asiáticos son portadores de al menos un gen CFTR anormal. Argentina y Uruguay representan una excepción en el contexto de América Latina, con una incidencia de casos muy próxima a la registrada en Estados Unidos o Canadá, y una prevalencia de portadores sanos en la población general de entre 1 en 30 y 1 en 25,63, respectivamente.

Actualmente no es posible explicar la elevada frecuencia del alelo mutante CFTR (en uno de cada 50 alelos) que se observa en los grupos de población de raza blanca. El alelo ΔF508 es el único que hasta el momento ha sido detectado en la práctica totalidad de los grupos de población de raza blanca. El análisis del haplotipo en las poblaciones de raza blanca indica que el alelo ΔF508 posiblemente tiene un origen único. La frecuencia de este alelo entre todos los alelos mutantes muestra variaciones significativas en los diferentes grupos de población europeos, desde el 88% en Dinamarca hasta el 45% en el sur de Italia.

Aproximadamente el 70% de los portadores de la FQ muestra mutación ΔF508. Excepto en lo que se refiere a la mutación de este alelo, las mutaciones presentes en los pacientes con FQ en el locus CFTR son individualmente muy infrecuentes, aunque en algunas poblaciones específicas hay otros alelos que pueden ser comunes.

Esperanza de vida:

La supervivencia media a nivel mundial para estos pacientes se estima en 35 años, alcanzando valores más altos en países con sistemas sanitarios avanzados, por ejemplo en Canadá la duración media de la vida era de 48 años en 2010.

Herencia mendeliana autosómica recesiva: dos mutaciones de línea germinal (una de cada uno de los padres) para desarrollar la enfermedad; igualmente transmitida por hombres y mujeres.

2. Disomía uniparental.

La disomía uniparental es un modo atípico de herencia según el cual un progenitor aporta los dos cromosomas del par de homólogos (o bien regiones de los mismos) y el otro, ninguna. Dentro de este fenómeno inusual podemos diferenciar dos patrones:

Hablamos de isodisomía cuando el progenitor aporta dos copias de un cromosoma homólogo, es decir, los dos cromosomas homólogos son idénticos y proceden de un mismo progenitor. La isodisomía puede provocar una enfermedad autosómica recesiva en el hijo de un progenitor heterocigótico si este aporta 2 copias del cromosoma homólogo que contiene la mutación causante de enfermedad.

Por otro lado, en la heterodisomía, el progenitor aporta una copia de cada homólogo.

El 1º caso documentado de disomía uniparental se observó a finales de los 80 en una mujer con fibrosis quística cuya madre, portadora heterocigota, le había transmitido 2 copias del cromosoma 7 que contenía un gen CFTR mutado, mientras que el otro progenitor no había transmitido ninguna copia de este cromosoma.

La disomía uniparental puede producirse por la unión de un gameto con 2 copias de un cromosoma específico con un gameto que no tiene copias de ese cromosoma; o si una concepción trisómica pierde uno de los cromosomas extra y produce un embrión con 2 copias del cromosoma aportado por un progenitor.

En el embrión inicial, las células con disomía uniparental pueden tener su origen en errores mitóticos como pérdida cromosómica con duplicación posterior del cromosoma homólogo.

La fibrosis quística es un trastorno en que encontramos este patrón atípico de herencia. Otros ejemplos son la hemofilia A (en que la disomía uniparental afecta a los cromosomas sexuales) o los síndromes de Prader-Willi y Angelman. 

3.Teorías sobre la prevalencia de la FQ:

Se han formulado numerosas hipótesis intentando explicar por qué una mutación letal como esta ha persistido y se ha extendido entre la población humana. Varios estudios han planteado que los heterocigotos para la mutación DF508 pueden tener una ventaja selectiva. Algunas enfermedades autosómicas recesivas comunes como la anemia falciforme han revelado la propiedad de proteger a sus portadores de otras afecciones, como la malaria, concepto conocido como ventaja heterocigota.

Estos estudios se han basado en dos hechos de destacada importancia: en primer lugar, la alta frecuencia de portadores de gen mutado (1/25 en personas de ascendencia europea) y, en segundo lugar, en la edad de la mutación ΔF508, que ha sido estimada en unos 52.000 años de antigüedad.

Se ha descubierto que la toxina del cólera requiere que sus huéspedes tengan proteínas CFTR normales para poder funcionar apropiadamente, por lo que se ha postulado que los portadores heterocigotoas de genes CFTR mutantes obtendrían un posible beneficio de la resistencia al cólera y a otras enfermedades de deshidratación intestinal.

Existen evidencias del papel del CFTR en la internalización de bacterias Gram negativas patogénas entéricas como Salmonella typhi y oportunistas como Pseudomona aeruginosa, responsables, respectivamente, de la fiebre tifoidea y de las infecciones crónicas de la Fibrosis Quística que generan la pérdida de función pulmonar. Las Salmonellas invaden las células epiteliales del intestino delgado uniéndose al primer dominio extracelular del CFTR. La exposición de los enterocitos a la Salmonella provoca la migración de moléculas de CFTR intracelulares hacia la superficie apical, paso importante en la infección. La copia defectuosa del CFTR en los heterocigotos impide estos procesos, de ahí la resistencia a la infección. Se ha concluido, por tanto, que la presencia de proteínas CFTR normales podría ser condición necesaria para el ingreso de Salmonella typhi en las células, lo que sugiere que los portadores de un alelo mutante del gen CFTR podrían ser resistentes a la fiebre tifoidea. No obstante, ningún estudio in vivo ha confirmado esta hipótesis. 

Otro ejemplo más destacado lo hallamos en un estudio de 1994 que ha comprobado la resistencia experimental a la toxina colérica en un modelo en ratones con esta enfermedad. El efecto del número de alelos de la Fibrosis Quística en la secreción intestinal inducida por la toxina colérica ha sido examinada en un modelo en ratones y se ha observado que los ratones que sufrían FQ y no expresaban la proteína CFTR no secretaban fluido en respuesta a la toxina colérica, mientras que los heterocigotos expresaban el 50% de la cantidad normal de proteína CFTR en el epitelio intestinal y secretaban el 50% del fluido normal e iones cloro. Este estudio apoya la hipótesis de la ventaja selectiva de los heterocigotos para esta mutación en la resistencia al cólera y otras enfermedades de deshidratación intestinal como la tuberculosis o la ya citada fiebre tifoidea.

En resumen, según esta hipótesis, el déficit de transmisión de las mutaciones a causa de la muerte de los homocigotos enfermos quedaría contrarrestado por una mayor fecundidad de los portadores sanos heterocigotos, lo cual podría deberse a una incrementada resistencia en estos individuos frente a las toxinas bacterianas causantes de diarreas por hipersecreciones cloradas, lo que resultaría en una menor mortalidad en los niños heterocigotos que en los niños normales por la exposición a estas toxinas. Pero esta teoría popular también ha sido muy cuestionada. Hogenauer et al. encontraron, con un estudio en humanos, que el estado de heterocigoto era indistinguible del estado noncarrier.

Enlaces de interés a esta teoría de la ventaja selectiva:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7524148?dopt=Abstract Cystic fibrosis heterozygote resistance to cholera toxin in the cystic fibrosis mouse model.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11055897?dopt=Abstract Active intestinal chloride secretion in human carriers of cystic fibrosis mutations: an evaluation of the hypothesis that heterozygotes have subnormal active intestinal chloride secretion.